药物中间体合成手册

　　1. 按有机反应的类型进行编写

　　2. 近2000个近年来新开发和新上市的药物或中间体的合成方法

　　3. 既有化合物中文名称目录，又有英文名称索引

　　本书收录了近2000个近年来新开发和新上市的药物或中间体的合成方法，并且按照反应类型进行分类编排，对所合成的每一个化合物，都有分子式、分子量、英文名称、物理常数、具体的合成操作步骤、产品收率等内容，并列出了其在药物合成中的具体用途。每个反应都列出了相应的参考文献。为利于读者查阅目录中列出合成的化合物中文名称，书后编排了相应的英文名称索引。
　　本书适合药物合成及相关领域技术人员、相关专业师生参考使用。

　　孙昌俊，山东大学化学与化工学院，济南圣鲁金药物技术开发有限公司化学部主任，教授，1970年毕业于山东大学化学系，并于同年留校任教。恢复研究生招生制度后于1982年获理学硕士学位。
　　一直从事有机化学的教学与科研工作，积累了大量科技资料，尤其在有机合成、药物设计、药物合成、糖化学、核苷化学、生物有机、杂环化学、药物反应等方面具有丰富的经验。
　　在国内外学术刊物发表各种研究论文近200篇，出版了《生物有机化学专论》（山东科技出版社）、《有机化学》（山东大学出版社）、《精编有机化学教程》（山东大学出版社，国家十一、五规划重点教材）、《药物合成反应---理论与实践》（2007，化学工业出版社）等多部著作。
　　目前在济南圣鲁金药物技术开发有限公司任化学部主任，领导数十人专职从事有机合成工作。

前言
符号说明
第一章 氧化反应
一、烷、烯、炔的氧化
二、芳烃侧链氧化
三、芳环的氧化
四、卤代烃氧化
五、醇的氧化
六、酚氧化
七、醚的氧化
八、醛酮的氧化
九、羧酸及其衍生物的氧化
十、含氮化合物的氧化
十一、糖的氧化
十二、氨基酸的氧化
十三、含硫化合物氧化
第二章 还原反应
一、不饱和烃的还原
二、芳烃还原
三、卤代烃还原
四、醇的还原
五、酚的还原
六、醚的还原
七、醛酮的还原
八、羧酸的还原
九、酰氯的还原
十、羧酸酯的还原
十一、酰胺的还原
十二、腈的还原
十三、硝基、肟、叠氮、偶氮等含氮化合物的还原
十四、含硫化合物的还原
第三章 卤化反应
一、饱和烃的卤化
二、不饱和烃的卤化
三、芳环侧链的卤化
四、芳香族化合物芳环上的卤化反应
五、卤素及其他基团的交换反应
六、醇的卤化
七、芳环上羟基的卤代
八、醚的卤化
九、羰基化合物的卤化
十、羧酸及其衍生物的卤化
十一、酰胺及其他含氮化合物的卤化
十二、糖类化合物的卤化
第四章 烃基化反应
一、卤化物烃基化试剂
二、酯类烃基化试剂
三、环氧乙烷类化合物烃基化试剂
四、醇类烃基化试剂
五、烯烃烃基化试剂
六、Blanc反应
第五章 酰基化反应
一、羧酸酰化剂
二、酸酐酰化剂
三、酰氯酰化剂
四、酯类酰化剂
五、其他酰基化反应
第六章 缩合反应
一、醇醛缩合反应
二、安息香缩合反应
三、Reformatsky反应
四、Grignard试剂或烃基锂等与醛、酮、酯、腈等的反应
五、氨烷基化反应
六、酯缩合反应
七、羰基α-位亚甲基化
八、Michael 加成和Robinson环化
九、内盐的缩合反应
十、Darzens缩合反应
十一、协同反应
第七章 杂环化反应
一、含一个杂原子的五元环化合物的合成
二、含二个杂原子的五元环化合物的合成
三、含多个杂原子的五元环化合物
四、含一个杂原子的六元环化合物
五、含两个及两个以上杂原子的六元环化合物
六、七元杂环化合物的合成
第八章 消除反应
一、卤代化合物的消除反应
二、热消除反应
三、醇的消除反应
四、羧酸的脱水反应
五、羧酸的脱羧反应
六、酰胺脱水生成腈
七、肟的脱水生
八、卡宾的反应
九、挤出反应
第九章 重排反应
一、亲核重排反应
二、亲电重排反应
三、芳环上的重排反应
四、其他重排反应
第十章 磺化、氯磺化、磺酰化反应
一、磺化反应
二、氯磺化反应
三、磺酰化反应
第十一章 硝化、亚硝化反应
一、硝酸酯
二、硝化反应
三、亚硝基化反应
第十二章 重氮化反应
一、卤化反应
二、水解反应
三、还原反应
四、偶联反应
五、其他反应
第十三章 水解反应
一、酯的水解
二、腈的水解
三、酰胺的水解
四、缩醛、缩酮的水解
五、醚键的断裂和环氧乙烷类化合物的水解
六、卤化物的水解
化合物英文名称索引

　　近年来，化学合成药物发展迅速，品种、产量、产值等均在制药行业中占首要地位。结构新颖、作用独特、疗效显著的创新药物逐年增加，极大地推动了药物合成的发展。药物的合成、生产和开发，离不开药物中间体的合成，药物中间体是药物合成的基石。我国化学制药行业可以生产的化学原料药达1500种以上，总产量逐年增加，是世界制药大国之一。为了进一步推动我国医药行业的发展，编者编写了本书。
　　本书有如下特点。
　　1．本书尽量反映和跟踪合成药物的研究开发、生产制造的现状和发展趋势，收集一些新的药物及其中间体的合成方法，以反映现代药物合成的特点，内容比较丰富。
　　2．在编排方式上，按照基本有机反应的类型进行编写，包括氧化反应、还原反应、卤化反应、烃基化反应、酰基化反应、缩合反应、杂环化合物合成反应、消除反应、重排反应、磺化反应、硝化反应、重氮化反应、水解反应等，基本上涵盖了药物合成反应的基本反应类型。在每一类反应中，再尽量按照有机化合物的类型（如烯、炔、醇、酚、醚、醛、酮、酸、含氮化合物、含硫化合物等）、反应试剂或反应类型进行分类，对每类化合物的相应合成反应进行系统的总结。对于每一类反应，尽量选用各种不同的合成方法，以便读者参考。
　　3．书中列出了近2000个药物或中间体的合成方法，对所合成的每一个化合物，都有分子式、分子量、英文名称、物理常数、具体的合成操作步骤、产品收率等内容，并列出了其在药物合成中的具体用途。每个反应都列出了相应的参考文献。以目录形式列出合成的化合物名称，书后列出了英文名称索引。
　　本书由孙昌俊、王晓云、田胜主编，刘宝胜、曹晓冉、辛炳炜、王秀菊为副主编，参加编写和资料收集、整理的还有孙风云、孙琪、马岚、孙中云、孙雪峰、张廷锋、房士敏、张纪明、连军、周峰岩、隋洁、刘少杰、茹淼焱、连松、薛晓霞、董芳华、李刚、王飞飞、楚洋洋、赵晓东等。山东大学化学与化工学院赵宝祥教授、化学工业出版社的有关同志给予大力支持，在此一并表示感谢。
　　本书实用性强，适合于从事医药、农药、化学、化工、染料、颜料、日用化工、助剂、试剂等行业的生产、科研、教学、实验室工作者以及大专院校的本科生、研究生、教师使用。
　　孙昌俊
　　2018.1于济南

　　吡嗪-2,3-二羧酸
　　C6H4N2O4，168.11
　　【英文名】Pyrazine 2,3-dicarboxylic acid
　　【性状】白色粉末。mp 186.4～187.8℃。
　　【制法】彭琼，王峰，赵钰红. 四川化工. 2011，14(4)：18.
　　2,3-二氰基吡嗪(3)：于反应瓶中加入二氨基马来腈(2)86.2g（0.797mol），水800mL，40%的乙二醛水溶液135.2g，草酸21.8g，搅拌下于80℃反应1.5h。冷却，过滤，干燥，得淡黄色粉末(3)100.1g，收率94.7%。
　　吡嗪-2,3-二羧酸(1)：于反应瓶中加入上述化合物(3)66g，水70mL，浓盐酸50mL，搅拌下加热至50℃，慢慢滴加浓盐酸150mL，利用反应热逐渐升至100℃，随后温度出现回落，保温反应4h。冷至10℃以下析晶，过滤，干燥，得粗品68.4g。用50%的乙醇重结晶，活性炭脱色，得白色粉末(1)158.5g，收率69.2%，mp 186.4～187.8℃。
　　【用途】治疗结核病药物吡嗪酰胺(Pyrazinamide)等的中间体。
　　　1-乙基-2,3-二氧代哌嗪
C6H10N2O2，142.17
　　【英文名】1-Ethyl-2,3-dioxopiperazine
　　【性状】白色棱柱状结晶。mp. 122-124℃。
　　【制法】姚庆祥，刘仁勇. 沈阳药科大学学报. 1985，2(2)：128.
　　于安有搅拌器、蒸馏装置的反应瓶中，加入无水乙醇50mL，N-乙基-1,2-乙二胺（2）14.6g(0.166mol)，冰水浴冷却下通入二氧化碳，析出白色结晶。通入二氧化碳直至停止放热为止。于20℃慢慢滴加草酸二乙酯25.6g(0.175mol)，加完后继续于20℃反应1.5h。升温至50℃，反应1.5h。蒸出乙醇，直至内温升至120℃。冷后加入二氧六环14mL重结晶，得白色棱柱状结晶（1）16g，收率70.3%，mp.122～124℃。
　　【用途】抗生素氧哌嗪青霉素(Piperacillin)等的中间体。
4,5-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮
　　C5H4N2Cl2O，179.01
　　【英文名】4,5-Dichloro-2-methyl-3(2H)-pyridazinone
　　【性状】无色结晶。mp 103～104℃。
　　【制法】①K Dury Angew Chem. Int Ed Engl. 1965，4：292. ②陈芬儿.有机药物合成法(第一卷). 北京：中国医药科技出版社. 1999，955.
　　粘氯酸(3)：于反应瓶中加入糠醛(2)20g（0.21mol），浓盐酸800mL，搅拌下分批加入研细的二氧化锰140g（1.6mol），温度逐渐升高。当加入约120g二氧化锰时，回流反应15min，而后慢慢加入其余的二氧化锰。加完后继续搅拌反应直至反应体系澄清为止。冷却，乙醚提取数次，合并有机层，回收溶剂，析出固体。用沸水重结晶，得白色针状结晶(3)23.4g，收率65%，mp 127℃。
　　4,5-二氯-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(1)：于反应瓶中加入上述化合物(3)24g（0.14mol），甲醇80mL，80%水合甲基肼12.6g（0.22mol），10%的盐酸10mL，于95℃搅拌反应3h、冷至室温，析出固体。过滤，水洗，干燥，得无色结晶(1)23.7g，收率85.9%，mp 103～104℃。
　　【用途】消炎镇痛药依莫法宗(Emorfazone)中间体。
4-氨基-5-氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮
　　C10H8ClN3O，221.65
　　【英文名】4-Amino-5-chloro-2-phenyl-3(2H)-pyridazinone
　　【性状】白色固体。mp205~207℃。
　　【制法】①Von DR. et al. Angew Chem. 1965,77:282.②陈芬儿. 有机药物合成法(第一卷). 北京：中国医药科技出版社. 1999，290.
　　4,5-二氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮(3)：于反应瓶中加入粘氯酸(2)24g(0.14mol)、甲醇80mL、苯肼15.3g(0.14moI)和10%盐酸10mL，于95℃搅拌3h，冷却，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得化合物(3)28.6g收率85%，mp161~162℃。
　　4-氨-5-氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮(1)：于反应瓶中加入上述化合物(3)24.1g(0.1mol)、18%氨水142g(0.15mol)，室温搅拌2h后，加入20mL水，再于70℃搅拌0.5h。冷却，析出固体，过滤，水洗，将湿固体加到三氯甲烷50mL中，于室温搅拌0.5h，过滤，用三氯甲烷洗涤，真空干燥，得(1)15g，收率57%，mp205~207℃。
　　【用途】心脏刺激药甲硫阿美铵(Amezinium Metilsulfate)的中间体。
6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮
C11H13N3O，203.22
　　【英文名】6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one
　　【性状】白色固体。mp 206～207℃。
　　【制法】①孙晋瑞，马新成，娄盛茂等. 中国药房. 2014，25(13)：1172. ②孙昌俊，曹晓冉，王秀菊. 药物合成反应——理论与实践. 北京：化学工业出版社，2007，456.
　　于反应瓶中加入95%的乙醇700mL，3-(4-氨基苯甲酰基)-丁酸（2）62g(0.3mol)，加热溶解，生成橙黄色透明溶液。慢慢滴加85%的水合肼73.5mL，回流条件下约1h加完，而后继续回流反应3.5h。减压蒸出乙醇，约蒸出一半时出现固体，蒸至剩余约100mL时，冷却。抽滤，少量乙醇洗涤，干燥，得（1） 57g，收率93.4%，mp 201～205℃（文献值206～207℃）。母液浓缩至干，用水洗涤，可回收少量产品，mp 195～200℃。
　　【用途】心脏病治疗药左西孟旦(Levosimendan)中间体。
4-(4-吡啶基甲基)-2H-酞嗪-1-酮
C14H11N3O，237.26
　　【英文名】4-(Pyridin-4-ylmethyl)-2H-phthalazin-1-one
　　【性状】白色固体。mp 212～213℃。
　　【制法】吕金玲，刘丹，马小军，杨庆忠. 中国药物化学杂志. 2008，18(3)：200.
　　2-(4-吡啶基)-1,3-茚二酮(3)：于反应瓶中加入苯酞(2)10g（75mmol），4-吡啶基甲醛7mL（74mmoL），乙酸乙酯40mL，甲醇80mL，搅拌溶解。冰浴冷却，慢慢滴加甲醇钠-甲醇溶液(350mmol)80mL，加完后室温搅拌15min。升至65℃继续反应2.5h，生成橘红色溶液。减压浓缩，剩余物中加入350mL水，用冰醋酸调至中性，析出黄色沉淀。抽滤，依次用水、乙酸乙酯、乙醚洗涤，干燥，得橘黄色固体(3)9.6g，收率57.6%，mp 305～307℃。
　　4-(4-吡啶基甲基)-2H-酞嗪-1-酮(1)：于反应瓶中加入上述化合物(3)2.0g（9mmol），水合肼8.6mL（174mmol），搅拌加热至110℃(回流)，反应8h后冷却沉淀。抽滤，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得白色固体(1)1.73g，收率81%，mp 212～213℃。
　　【用途】抗癌药琥珀酸瓦他拉尼(Vatalanib Succinate)中间体。
拉莫三嗪
　　C9H7Cl2N5，256.09
　　【英文名】Lamotrigin
　　【性状】白色结晶。mp 215.8～218.2℃。
　　【制法】邓洪，廖齐，林原斌. 中国医药工业杂志. 2006，37(10)：657.
　　2,3-二氯苯甲酰腈(3)：于安有分水器的反应瓶中，加入氰化亚铜12g，碘化钾19.2g，无水二甲苯135mL，搅拌回流脱水反应24h。滴加2,3-二氯苯甲酰氯(2)10g（0.048mol）溶于无水二甲苯37mL的溶液，而后回流反应72h。冷却，过滤。滤液减压浓缩，剩余物减压蒸馏，收集134～136℃/5.33kPa的馏分，放置后固化为白色固体(3)9.0g，收率93.8%，mp 59.6～60.2℃。
　　拉莫三嗪(1)：于反应瓶中加入氨基胍碳酸氢盐12g（0.088mol），慢慢加入8mol/L的硝酸60mL，得到白色悬浊液，于25℃搅拌30min。滴加上述化合物(3)4.8g（0.024mol）溶于12mL DMSO的溶液，加完后继续搅拌反应3h。室温放置7天。滴加氨水至pH12，冰水浴冷却下搅拌30min。过滤，水洗，真空干燥。将其加入10%的氢氧化钾-甲醇溶液60mL中，搅拌加热回流12h。蒸出甲醇，剩余物加入120mL水，搅拌30min。过滤，用异丙醇重结晶，得白色结晶(1)0.9g，收率14.7%，mp 215.8～218.2℃。
　　【用途】广谱抗癫痫和抗躁郁症药物拉莫三嗪(Lamotrigin)原料药。
伊索拉定
　　C9H7Cl2N5，256.09
　　【英文名】Irsogladine
　　【性状】白色固体。mp 268～269℃。
　　【制法】孟繁浩，王立升，王鹤东等. 中国医药工业杂志. 1996，27(4)：153.
　　于反应瓶中加入2,5-二氯苄腈(2)17.2g（0.1mol），氰基胍12.5g（0.15mol），氢氧化钾5.6g（0,.1mol），羟丙基甲醚100mL，搅拌回流反应3h。冷却，倒入300mL水中，过滤，水洗，干燥，得淡黄色固体(1)。用乙醇重结晶，得白色固体(1)11.4g，收率66.3%，mp 268～269℃。
　　【用途】抗胃溃疡药马来酸伊索拉定(Irsogladine Maleate)中间体。
5-氮杂胞嘧啶
C3H4N4O，112.09
　　【英文名】5-Azacytosine
　　【性状】白色固体。mp 350℃以上。
　　【制法】方法1郭刚，杨千姣，赵力挥等. 中国药物化学杂志. 2008，18(5)：377.
　　于反应瓶中加入N-氰基胍(2)16.8g（0.2mol），甲酸18.4g（0.34mol），搅拌下于120℃反应20min，生成白色粘稠物。冷却，加入10mL乙醇，搅拌，过滤，得化合物(2)的甲酸盐。将其铺成1cm厚的薄层，置于烘箱中于145℃加热145min，得粗品(1)15.6g。按照如下方法进行纯化：粗品加入30mL水中，搅拌回流。加入适量盐酸使固体溶解，活性炭脱色。过滤，冷却，用氨水调至pH6，冰箱中放置过夜。过滤，水洗，干燥，得白色结晶(1)12.6g，收率56.3%，mp＞300℃。
　　方法2 冷宗康，严正兰，黄枕亚. 中国医药工业杂志，1978，11：15.
　　于反应瓶中加入85%的甲酸80mL，醋酸酐80mL，N-氰基胍(2)84g (1.0mol)。慢慢加热至100℃，反应开始猛烈沸腾，固体物逐渐溶解，不久有白色沉淀生成。再于140℃反应2h。冷却至室温，抽滤，得粗品。粗品用沸腾的乙醇提取三次，真空干燥，得白色粉末5-氮杂胞嘧啶(1)27g，收率24%，mp 350℃以上。
　　【用途】抗癌药氮杂胞苷(Azacitidine)等的中间体。